hipersensibilidad

Universidad Tecnológica de Santiago

(UTESA)

ASIGNATURA

 Inmunlogía y Alergia

TEMA
hipersensibilidad

PRESENTADO A

Dra. Mirta Villar

PRESENTADO POR

Yahaira Collado

Marcela Jiménez Inoa

Esther Ramíres Fernández

Hadassa P. Beuauvoir

Juana Iris Tejada

Rut Esther Báez

Gupo:

002

Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica 

También denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente de reaginas). Son las reacciones alérgicas de tipo I según la clasificación de Gell y Coombs. Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces semirretardada, causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basófilos y mastocitos, como consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antígenos, en la membrana de dichas células. Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de acceso y el grado de difusión intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones anafilácticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos -. Son procesos con una alta incidencia, llegando a afectar hasta al 20 por ciento de la población caucásica en algún momento de su vida. En la actualidad, la mayoría de los autores utilizan el término alergia (reactividad alterada) para designar los procesos patológicos causados por una respuesta inmune frente a antígenos inocuos para la mayoría de la población. Atopia es un término acuñado en los años veinte para describir la asociación familiar, y por tanto una base genética en la tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras la exposición a ciertas sustancias antigénicas. De ahí la denominación de alergia atópica o enfermedades atópicas para referirse a estos procesos.

Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las enfermedades atópicas se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica (por ej: la penicilina) que al unirse a una proteína portadora se convierten en material inmunogénico Existen tres tipos de alergenos según la vía de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). Forman parte de la composición del material particulado de la atmósfera normal, destacando el polen, los productos orgánicos de origen animal, las partículas fecales de ácaros microscópicos, las esporas fúngicas y los productos industriales.

El hecho de que actúen como alergenos no depende de propiedades intrínsecas que los distinga de los restantes antígenos convencionales (sustancia extraña al organismo), sino de la capacidad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE contra ellos. Tales anticuerpos se fijan por su extremo Fc a receptores de la membrana de los basófilos y mastocitos de los distintos órganos (sensibilización), donde pueden permanecer durante semanas. Cuando se produce un nuevo contacto con el alergeno, su unión a dos o más moléculas de IgE fijadas desencadena la desgranulación brusca de esas células y la aparición inmediata de las manifestaciones clínicas; dicha reacción inmediata, además, puede ir seguida de una reacción de fase tardía, que aparece unas horas después.

 Las infecciones producidas por virus exacerban las crisis asmáticas y pueden precipitarlas. Aunque se conoce desde hace tiempo esta asociación, la falta de modelos animales adecuados ha impedido el estudio detallado de esta relación. Los autores del artículo investigaron los efectos que la infección por el virus sincitial respiratorio (VSR) y la influenza A puede producir en ratones normales sensibilizados con un aeroalergeno como la ovoalbúmina inhalada. Ambos virus causaron, posteriormente, una enfermedad transitoria. La inhalación de ovoalbúmina no indujo anticuerpos específicos, a menos que los ratones se infectaran en el momento de la nebulización. En aquellos ratones con exposición epidérmica a ovoalbúmina no se desencadenaron respuestas asmáticas, pero se originaron alteraciones sistémicas agudas cuando la exposición pulmonar había tenido lugar durante la infección viral. En los ratones que tuvieron una respuesta sistémica a la ovoalbúmina cutánea se aisló IgG₁ plasmática específica, la cual no se halló en los demás. Los aislados del bazo de los animales expuestos mostraron citoquinas (IL-4) intracelulares debido a la exposición viral. Las células T_CD8+ aumentaron la producción de g-interferón en la infección por el virus de la influenza. Ambos virus produjeron reacciones anafilácticas. Estos resultados muestran que la infección por virus respiratorios potencia la respuesta inmune humoral y celular frente a los aeroantígenos y propone un modelo experimental para la continuación del estudio de esta respuesta.

La alergia a los productos que contienen látex es un problema creciente en los servicios públicos de sanidad, surgiendo, sobre todo, en los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos, que requieren monitorización invasiva y en los pacientes que precisan intervenciones quirúrgicas. Los autores del artículo han procurado revisar los aspectos más importantes de la alergia al látex que debieran ser conocidos por los profesionales de la salud. Los autores afirman que el látex presenta dos alergenos mayores, el Hev b1 y el Hev b8. Al parecer, el látex tiene una hiperreactividad cruzada con ciertos alimentos, frutas exóticas y algunos aeroalergenos, como el polen. La población susceptible está conformada por los profesionales de la industria del látex, los trabajadores sanitarios, los pacientes que van a requerir cualquier clase de manejo quirúrgico, los ingresados en las unidades de cuidados intensivos, los niños con espina bífida y las anomalías urológicas severas. Los signos clínicos entran dentro del grupo de hipersensibilidad tipo I, como la urticaria, el angioedema y el shock anafiláctico. El diagnóstico se basa en la detección de la IgE específica, tests de provocación y tests intradérmicos. La profilaxis se basa en la suspensión de todas las sustancias sospechosas de producir la reacción y que puedan contener látex, reemplazando los guantes de exploración con vinilo y evitando las comidas que puedan tener una reactividad cruzada con el látex.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

En una reacción de hipersensibilidad de tipo II (también conocida como hipersensibilidad citotóxica) los anticuerpos producidos por la respuesta inmune se unen a antígenos presentes en las superficies de las propias células del paciente. Los antígenos que son reconocidos por este mecanismo pueden ser tanto intrínsecos ( autoantígenos, que forman parte innata de las células del paciente) o extrínsecos (adsorbidos sobre las células durante la exposición a algunos antígenos foráneos, o posiblemente como parte de la infección de un agente patógeno). Estas células son reconocidas por los macrófagos o células dendríticas, las cuales actúan como células presentadoras de antígenos. Esto provoca una respuesta por parte de los linfocitos B, lo que lleva a la producción de anticuerpos contra los antígenos foraneos.

Un ejemplo de reacción de hipersensibilidad de tipo II es la reacción a la penicilina debido a que la droga se puede unir a la membrana de loseritrocitos, causando que sean reconocidos como agentes extraños; se produce una proliferación clonal de células B y un aumento en la producción de anticuerpos dirigidos contra la penicilina. Los anticuerpos de tipo IgG e IgM se unen a estos antígenos formando complejos que son capaces de activar la vía clásica del complemento, la cual es capaz de eliminar células que presentan antígenos extraños (las cuales son usualmente patogénicas, aunque este no sea el caso). De esta forma se forman in situ mediadores inflamatorios agudos y complejo de ataque a membrana causa la lisis y muerte celular. La reacción puede tomar desde un par de horas hasta un día en completarse.

Reacciones autoinmunes similares a hipersensibilidad de tipo II

Las enfermedades autoinmunes semejan a reacciones de hipersensibilidad de tipo II y IV. Se diferencian de las reacciones de hipersensibilidad en que los antígenos que desencadenan la respuesta inmune son autoantígenos en vez de ser antígenos foraneos como en las reacciones de hipersensibilidad. Un poco más abajo se detallan algunos ejemplos de respuestas autoinmunes que semejan reacciones de tipo II.

Hipersensibilidad mediada por complejo inmunitarios tipo III

Este tipo de reacciones es inducida por la presencia de complejos antígeno-anticuerpo los cuales producen daño celular, como resultado de la capacidad de activar una serie de mediadores químicos, especialmente el sistema de complemento.

Dos tipos generales de antígenos son capaces de producir el daño por complejos inmunes; el más frecuente corresponde a un antígeno exógeno el cual puede ser una proteína extraña, productos bacterianos, virus, etc. El otro tipo de antígenos corresponde a componentes propios del organismo, es decir, endógenos que pueden interaccionar contra diversos componentes celulares, esencialmente proteínas nucleares, ácidos nucleicos y componentes citoplasmáticos.

La reacción se inicia cuando el antígeno se conjuga con el anticuerpo ya sea dentro de la circulación (complejos circulantes intravasculares tipo III A) o en espacios tisulares (complejos in situ extracelulares tipo III B).

Los complejos formados en la circulación (III A) producen daño, especialmente en las paredes de los vasos cuando son atrapados en algunos órganos que actúan como filtro, como la circulación renal, pulmonar, plexos coroídeos etc. Ejemplos de ello, enfermedad generalizada: la enfermedad del suero aguda y localizada en un órgano: glomerulonefritis o la reacción de Arthus.

El daño tipo III B puede ser por interacción de anticuerpos con antígenos endógenos secretados por células como en el rechazo, tiroiditis, orquitis y algunas glomerulonefritis; interacción de anticuerpos con antígenos intrínsecos presentes en membranas basales o matriz intercelular como en el síndrome de Goodpasture, artritis reumatoídea, lupus eritematoso sistémico, penfigoide buloso etc. Interacción de anticuerpos con antígenos tisulares, como en angeítis, alveolitis alérgica extrínseca.

En este momento nos detendremos brevemente para mencionar algunas características del sistema de complemento e indicar cual es su participación en la patogenia de las lesiones.

El sistema de complemento es un sistema complejo en el cual se encuentran 11 proteínas que interactúan para producir fragmentos o complejos con diferentes actividades biológicas. En la primera etapa se requiere la presencia de un complejo antígeno-anticuerpo el cual actúa uniéndose a la primera proteína de complemento o C₁. C₁ presenta 3 componentes C₁q, C₁r, C₁s y que es denominada también la unidad de reconocimiento. Posteriormente aparecen C₂, C₄, y C₅, también denominado sistema de activación enzimática y finalmente C₅, C₆, C₇, C₈, C₉ considerada como la unidad de ataque.

El complejo antígeno-anticuerpo al exponer el fragmento Fc se une con C₁ especialmente a través de C₁q y ante una reacción iónica reversible. Esta unión determina que se active a C₂ y C₄ transformándolos en productos activos C₂b ₄b que va a determinar su acción sobre uno de los componentes más importantes del complemento que es C₃. C₃ al ser activado se puede tranformar en tres sustancias distintas:

- C₃a o Anafilotoxina

- C₃b que produce la opsonización

- el complejo C₃C₂C₄ o complejo convertasa, el cual va a activar a C₅ y secuencialmente hasta C₉ que va a tener un efecto de citólisis. La secuencia que hemos señalado a continuación se conoce como la vía clásica del complemento.

El complemento puede ser activado por una vía alterna a través de un complejo antígeno-anticuerpo, u otros antígenos que actúan directamente sobre C₃. Frecuentemente la properdina es requerida junto a la presencia de antígeno-anticuerpo para activar a C₃. A su vez la activación de la properdina puede estar determinada por algunos mitógenos y esencialmente endotoxinas.

El complemento ya mencionado que tiene diversas funciones algunas como mediador vascular como la Anafilotoxina o C₃a , la opsonización C₃d, la quimiotaxis de leucocitos y monocitos (C₃C₅, C₅C₆C₇), y la lisis celular (C₅C₉)

Volviendo a las reacciones antígeno-anticuerpo y al daño producto de la reacción de complejos inmunes es importante señalar que cuando se forma un complejo inmune es posible encontrarlo en dos grandes condiciones:

 a) Complejo antígeno-anticuerpo con exceso de antígenos: son en general complejos pequeños que circulan durante bastante tiempo y se van depositando paulatinamente en diversos órganos.

 b) Complejo antígeno-anticuerpo con exceso de anticuerpos: en este caso los complejos son de gran tamaño precipitan rápidamente tendiendo a localizarse en el sitio de introducción del Ag.

El destino de estos complejos depende estrechamente de la acción de la vía clásica del complemento. La fijación de complemento inhibe la precipitación de complejos inmunitarios por la unión covalente C₃b, que evita la interacción Fc-Fc que se necesita para formar grandes agregados insolubles. Estos pequeños complejos con C₃b se unen al receptor CR1 del complemento sobre el eritrocito humano y son transportados hasta el hígado donde los macrófagos los fagocitan e inactivan. Si hay defectos en el sistema del complemento o si el sistema está saturado los complejos circulan y se depositan en órganos filtros.

En las reacciones de hipersensibilidad por complejos antígeno-anticuerpo podemos encontrar dos formas principales: una forma generalizada y una forma localizada.

 - Forma generalizada (enfermedad del suero):

Esta lesión es producida por la administración de proteínas extrañas y en la cual se producen pequeños complejos antígeno-anticuerpo que se agregan dentro de la circulación. En el hombre la enfermedad del suero se manifiesta por la presencia de urticaria, fiebre, edema, presencia de adenopatías y ocasionalmente artritis, glomerulonefritis y vasculitis. Esta lesión ocurre de 8 a 12 días posterior al uso terapéutico de antisuero (antitoxina tetánica equina) o drogas (penicilina, sulfonamidas, tiouracilo, hidantoínicos etc.)

En la enfermedad del suero se reconocen formas agudas y crónicas. La activación del sistema de complemento produce una disminución del complemento sérico. En la Inmunofluorescencia es posible observar depósito de inmunoglobulina G, C₃, C₄, C₁q, en un patrón de tipo granular. El depósito de estas sustancias se visualiza predominantemente en las paredes vasculares. Entre la segunda semana aparecen las lesiones inflamatorias en corazón, vasos sanguíneos, articulación y riñón. Una vez que el sistema inmune continúa la producción de anticuerpos se forman grandes complejos inmunes los cuales son fagocitados por el sistema retículoendotelial y las lesiones empiezan paulatinamente a desaparecer. La enfermedad crónica se produce por la exposición prolongada al Ag, un ejemplo sería la glomerulonefritis membranosa.

 - Forma localizada (reacción de Arthus):

La reacción de Arthus es el prototipo y corresponde al modelo experimental de la enfermedad por complejos tóxicos. Se observa un área de necrosis tisular en el lugar donde previamente ya se había inyectado un Ag, la inflamación vascular se produce por el depósito del complejo inmune, generalmente es producida en la piel. Es una reacción alérgica inducida en presencia de exceso de anticuerpos, en este caso circulantes producto de la primera inyección. Esta reacción se puede producir experimentalmente al inyectar localmente un antígeno a un animal previamente sensibilizado. La reacción de Arthus se desarrolla en algunas horas (4 a 10 horas posterior a la inyección). En esta área se observan zonas de edema, hemorragia y ulceración secundaria a angeítis necrotizante aguda. En la Inmunofluorescencia es posible observar algunas inmunoglobulinas, fibrinógeno dentro de las paredes vasculares especialmente en las membranas.

También en la pared vascular se observa depósito de material fibrinoide con destrucción de los vasos. La ruptura de estos produce la extravasación sanguínea con trombosis e isquemia tisular.

Otros ejemplos de enfermedades mediadas por hipersensibilidad III son:

 • Glomerulonefritis postestreptocóccica

 • Lupus eritematoso sistémico

 • Panarteritis nodosa

 • Angeítis leucocitoclástica

 • Artritis reumatoídea

 • Eritema nodoso leproso

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada

 Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.

 

Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). En esta reacción, también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias.

 

Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar iniciadas por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en una persona  que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antígeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas:

 

1. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan pruebas cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos),

 

2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones.

 

3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógeno efectivo.

 

Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos como riñones, pulmones e hígado.

 

4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable.

 

5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y el rechazo del injerto.

 

Las reacciones de hipersensibilidad retardada son características de otro tipo de bacterias, como las micobacterias,

Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades, siendo alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.

Hipersensibilidad tipo V o hipersensibilidad estimulatoria o neutralizante

 Esta reacción es mediada por un anticuerpo que reacciona con un componente de la superficie celular e induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente. Ejemplos son el hipertiroidismo en la enfermedad de Basetow Graves donde una inmunoglobulina G se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea. Ejemplos en neurología es la Miastenia Gravis donde una inmunoglobulina G se une al receptor de acetilcolina de la placa motora y lo bloquea. Otros ejemplos son Eaton - Lambert, lupus y sindromes paraneoplásicos.

Yahaira Duran Hipersensibilidad tipo IV

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las 48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la hipersensibilidad por contacto. Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación con las moléculas defvl complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las células presentadoras del antígeno (APC). En esta reacción, también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias. Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar iniciadas por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en una persona que ya ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antígeno) la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas: 1. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan pruebas cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos), 2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones. 3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órgans. En las dermatitis por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógeno efectivo. Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con fármacos administrados por otras vías, desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos como riñones, pulmones e hígado. 4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. 5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y el rechazo del injerto. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son características de otro tipo de bacterias, como las micobacterias, Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades, siendo alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.

Presentacion de la hipersensibilidad tipo 4

Hipersensibilidad 4 from Salami12345

Hipersensibilidad mediada por IgE

Maduración, activación y diferenciación de los linfocitos T

Universidad Tecnológica de Santiago

UTESA 

Trabajo presentado a:

Dr. Mirta Villar

Como requisito de la asignatura:

Inmunología y alergia 

Presentado por:

Versania Rojas -- 1-10-0211

Angela Nicasio -- 1-07-2757

Angela Grullos -- 2-09-0440

Tema:

Maduración, activación y diferenciación de los linfocitos T 

Grupo:

AVA # 1

Maduración, activación y diferenciación de los linfocitos T

El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentra la célula dentro del linaje de los linfocitos T que son:

1.       Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.

2.       Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de células de memoria.

Refiriéndonos a los linfocitos con receptores de tipo a b, podemos hacer un avance resumido de estos procesos de maduración y activación:

      En la Maduración: la enorme diversidad antigénica potencial se reduce a un 2% durante la maduración intratímica de los timocitos: y sólo llegan a madurar aquellas células restringidas a reconocer lo no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio autorrestricción y autotolerancia.

Existe dos fases finales de la maduración que es la ruta de desarrollo diferente que generan dos subpoblaciones: linfocitos CD4⁺ restringidos por MHC-II y linfocitos CD8⁺ restringidos por MHC-I.

      Y en la Activación la células T maduras periféricas se inicia con la interacción entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura del MHC. Ellos desencadenan la proliferación clonal y diferenciación en dos subpoblaciones, una de T efectoras y otra de T de memoria.

MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS T

  El Timo es cuando surge el inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.

      La capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo

      La capa endodérmica formará los tejidos epiteliales medulares.

El rudimento tímico atrae entonces a células de origen hematopoyético, que lo colonizan: células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos.

Al nacer, los humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo.

      En su corteza encontramos sólo timocitos en fases tempranas de su maduración, junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales.

      En la médula encontramos timocitos en fases más avanzadas de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un estroma medular a base de células epiteliales medulares.

Los ratones, al nacer, aún no han terminado de formar el timo adulto.

Rutas de desarrollo en el linaje de las células T

El primer marcador de superficie en aparecer en ratón es el Thy-1 equivalente al CD2 de humanos, que ya no se pierde por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al linaje de T. Estas células Thy-1⁺ CD4^- CD8^- dobles negativas pueden escoger dos vías alternativas:

1.       En una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas de g y d y expresan CD3 en su membrana. Suponen sólo <1% de los timocitos. Son las primeras en aparecer: se detectan al día 14 de gestación, pero desaparecen al nacimiento

2.       La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:

      día 16: Las células reordenan genes de cadenas b. Si no se logran reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Generando el receptor pTa:bjunto con CD3. Este receptor induce la proliferación celular y la coexpresión de CD4 y CD8: de este modo aparecen los timocitos grandes doble positivos. El receptor pTa:b también induce la reordenación de genes de cadenas .

      Día 17: CD4+ CD8+ TCR-2+  CD3+. Se trata de los pequeños timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas del complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del nacimiento en que alcanzan sus máximos niveles, a selección positiva y negativa.

      En la selección positiva: sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restricción por propio haplotipo de las células T.

      En la selección negativa: son aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios enclavados en el MHC o MHC propio solo. Ello tiende a garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.

      Los timocitos dobles positivos que superan la doble selección tímica se desarrollan en una de dos posibles rutas alternativas:

      CD4+ CD8- TCR-2+ CD3+ representan el 10% de timocitos

      CD8+ CD4- TCR-2+ CD3+ (un 5% de los timocitos adicionalmente, y quizá procedente de los anteriores, al 5º día del nacimiento se detecta una tercera subpoblación de CD4- CD8- TCR+ CD3+.

Estas poblaciones abandonan el timo como linfocitos T    maduros inmunocompetentes vírgenes, y circulan por la periferia, pudiéndose establecer en órganos linfoides secundarios ganglios y recirculando continuamente entre sangre y linfa, a la espera de que en uno de sus asentamientos en ganglios llegue a encontrar su antígeno; si no lo encuentra, muere al cabo de unas 5 a 7 semanas.

Localización intratímica de las diversas fases madurativas:

Los timocitos doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.

Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.

Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la médula.

      En la corteza, las células epiteliales corticales establecen contactos por sus largos procesos de membrana con los timocitos.

Selección tímida positiva y negativa

En ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+) interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que conduce a la selección positiva y negativa.

En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo. Algunos autores han sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos con dichas células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría conllevar algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la muerte celular programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no restringidos por MHC propio.

De los timocitos que sobreviven a la selección positiva algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo.

Activación de los linfocitos t coadyuvantes

La activación y expansión clonal de T_H es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular).

Algunas ideas generales:

      Los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran "aparcadas" en la fase G₀ del ciclo celular. La activación, proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.

      La activación se inicia cuando el linfocito T_H interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el antígeno peptídico (exógeno) procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como el correceptor CD4.

      Esta interacción inicial "dispara" una compleja cascada de acontecimientos bioquímicos, en la que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.

      La secreción autocrina de IL-2 por parte de los linfocitos T_H hace que éstos salgan de la fase G₀ y entren y progresen en el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T en dos subpoblaciones: una de células efectoras (las T coadyuvantes o colaboradoras) y las T_H de memoria.

      Pero para que ocurra esto se requieren, además señales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el estímulo antigénico.

Rutas de señalización intracelular

El TCR tiene colas citoplásmicas cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se realiza por medio de una serie de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas.

Algunas enzimas de la ruta de señalización

Proteín-quinasas de la familia del protooncogén src

1. Proteína p56^lck

      Se trata de una proteín-quinasa que se une a membrana mediante ácido mirístico engarzado a la glicocola en posición 2 (Gly₂).

      Posee dos secuencias homólogas con otras proteínas (SH2 y SH3).

      La SH2 participará en el reconocimiento de tirosinas fosforilables en la proteína diana.

      La porción carboxiterminal es la que tiene actividad de quinasa. Obsérvese la existencia de dos tirosinas (representadas por Y): la que está en la posición 394 (denominada de regulación positiva) es la tirosina que se fosforila al activarse el linfocito T, mientras que la que está en posición 505 (llamada Tyr de regulación negativa) está fosforilada (Tyr-P) en las células T en reposo, y se desfosforila cuando las células se activan.

      En el primer tercio se encuentra una cisteína que será la encargada de unirse por puente disulfuro con CD4 (o en el caso de T_C, con CD8). También se asocia físicamente con las cadenas x y e del CD3.

2. Proteína p59 ^fyn

      Su estructura es muy parecida a la de p56^lck. También se encuentra anclada a la membrana por miristilación.

      Igualmente posee una Tyr cerca del extremo carboxi-terminal, que cuando está fosforilada hace que la p59^fyn esté inactiva, y otro sitio Tyr capaz de recibir fosfato por autofosforilación de esta quinasa, lo cual hace que la proteína pueda fosforilar a otras proteínas.

      Está físicamente asociada a cadenas x del CD3.

 Fosforilasa ZAP-70

      No está asociada por miristilación a la membrana.

      Contiene una Tyr capaz de autofosforilarse, pero a diferencia de las proteínas de la familia src, carece de Tyr de regulación negativa

      En las células T en reposo, la ZAP-70 no se encuentra asociada al complejo TCR-CD3; sin embargo, cuando se inicia el proceso de activación celular, y una vez que las cadenas x y e de CD3 quedan fosforiladas por otras proteín-quinasas, la ZAP-70, por medio de sus dominios SH2 se une a estas cadenas fosforiladas, y entonces queda activada en su capacidad de fosforilasa.

Fosfatasa CD45 (=LCA=T200)

      El CD45 es en realidad una familia de fosfatasas específicas de tirosina, que aparecen en todas las células del linaje hematopoyético excepto en los eritrocitos.

      Existen varias isoformas, de entre 180-200 kDa, que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN, y cada una de ellas aparece en determinados tipos celulares. Por ejemplo, CD45RA aparece en T vírgenes mientras que CD45R0 en T cebados.

      Tiene un dominio extracelular, que está glucosilado; se une a la CD22.

      Su porción citoplásmica es larga, y cuenta con dos dominios dotados de actividad fosfatasa de tirosinas (PTP).

      Parece ser que una de sus funciones es desfosforilar la Tyr-P situada cerca del extremo carboxi-terminal de las proteín-quinasas (PTK) p56^lck y p59^fyn.

Modelo actual de la activación del linfocito T_H

      La señalización a través del complejo TCR-CD3 requiere que se agreguen muchos complejos junto con sus correspondientes correceptores CD4, y con CD45. Los numerosos conjuntos TCR-CD3-CD4 interaccionan simultáneamente con muchos complejos péptido:MHC-II de la célula presentadora de Ag (se requieren al menos unos 100 de tales complejos). Cada TCR se une al péptido antigénico enclavado en el MHC-II de la célula presentadora de antígeno. Al mismo tiempo, el CD4 interacciona (por su dominio extracelular) con el dominio b ₂ de la MHC-II. Esta interacción parece que provoca un cambio conformacional que se transmite a las colas citoplásmicas de los polipéptidos del CD3 y del CD4. Ello induce la yuxtaposición de p56^lck con las secuencias ARAM (=ITAM) de las proteínas de CD3.

      Entonces, la actividad fosfatasa de CD45 provoca la desfosforilación de la tirosina fosforilada (Tyr-P) carboxi-terminal de p56^lck y de p59^fyn, lo que supone la activación de estas dos proteín-tirosínquinasas (PTK): se autofosforilan en la otra tirosina (la de regulación positiva).

      La activación de las dos PTK citadas por autofosforilación provoca que a su vez éstas fosforilen las cadenas del complejo CD3, reconociendo las secuencias ARAM en x y en e . También se fosforila la cola.

      A las colas fosforiladas de CD3 y CD4 se une ahora la ZAP-70, de modo que ésta adquiere a su vez su actividad de proteínquinasa, con lo que puede fosforilar a cadenas del CD3 y a otras proteínas.

      La ZAP-70 activa y la Fyn activa fosforilan a la fosfolipasa Cg 1 (PLCg 1), que originalmente es una proteína citoplásmica; al fosforilarse la PLCg1 se activa y emigra al lado citoplásmico de la membrana, reconociendo otras proteínas que tienen tirosinas fosforiladas. Al hacer esto, se facilita que la PLCg 1 entre en contacto con su sustrato: el fosfatidil-inositol-bifosfato (PIP₂).

      Entonces, la PLCg 1 hidroliza a este PIP₂, generando inositol-trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG), cada uno de los cuales suponen el arranque de sendas rutas dentro de esta compleja cascada activadora:

A.      Ruta del inositol-trifosfato (IP₃):

·         El IP3 se une a un receptor específico situado en el REr, provocando la salida al citoplasma de grandes cantidades de Ca++, y junto con IP4 provoca también la entrada desde el exterior celular, a través de canales de calcio de la membrana citoplásmica, de más cantidades de este catión.

·         El aumento intracelular de Ca⁺⁺ estimula a la enzima calmodulina, que es una serín/treonín-quinasa

·         La calmodulina activada activa a su vez a la calcineurina, que es una fosfatasa

·         La calcineurina activada cataliza la desfosforilación del factor NF-AT citoplásmico fosforilado (NF-ATc-P).

·         Una vez desfosforilado, el NF-AT emigra al núcleo, donde se junta con el factor nuclear AP1, formando entrambos un factor de activación transcripcional de varios genes, entre ellos el que codifica la citoquina IL-2.

2. Ruta del diacilglicerol (DAG):

·         El DAG estimula, junto con el Ca++, a la proteín-quinasa C (PKC), que hasta ese momento residía en el citoplasma.

·         Al activarse, la PKC emigra a la cara interna de la membrana citoplásmica; allí, en presencia de los fosfolípidos, ejerce su función como serín/treonín-quinasa:

1. fosforila una amplia variedad de proteínas, entre las cuales se encuentra la codificada por el protooncogén ras. La proteína Ras a su vez inicia otra cascada de fosforilaciones que llega hasta las quinasas MAP. Estas quinasas parece que emigran al núcleo, donde activan por fosforilación a factores de transcripción.
2. otra de las consecuencias de la actividad PKC es que se fosforila el componente inhibidor del factor NF-k B que estaba retenido en el citoplasma.Al fosforilarse, el componente inhibidor queda a merced de unas proteasas, que lo degradan. Es entonces cuando el NF-k B puede emigrar al núcleo y unirse a secuencias específicas del promotor del gen de IL-2 y de otros genes.

La señal coestimulatoria

Además de las señales suministradas a partir del contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del linfocito T_H requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que puede consistir en alguna de las siguientes:

      la citoquina IL-1, suministrada por la célula presentadora de antígeno (APC)

      la citoquina IL-6, de la APC

      pero la señal más potente es la que supone el contacto entre la molécula B7 (=CD80) de la célula presentadora y la CD28 o la CTLA-4 del linfocito T_H.

B7 (=CD80) consta de dos cadenas idénticas con dos dominios de tipo Ig. Se expresa exclusivamente en células presentadoras de antígeno capaces de estimular a linfocitos T. Se puede presentar en dos versiones estructuralmente parecidas, denominadas B7.1 y B7.2.

La CD28 es una glucoproteína homodimérica, cuyo monómero pesa 44 kDa, presente en linfocitos T_H en reposo. Cada cadena presenta un dominio de tipo V-Ig, y está muy glucosilada. Tiene afinidad baja hacia la B7.

La CTLA-4 está codificada por un gen cercano al de la CD28, presentando ambas grandes homologías. Pero la CTLA-4 sólo se expresa en linfocitos T_H activados, siendo su afinidad muy alta hacia la molécula B7. Parece que interviene en las interacciones entre T_H y B

La interacción entre CD28 y B7 ejerce un efecto sinérgico sobre la señal transmitida desde el complejo TCR-CD3, de modo que aumenta la producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T coadyuvantes.

Activación génica

Tras la interacción del linfocito T_H con el péptido enclavado en el surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas rutas que conducen a la activación de una serie de genes.

Los genes que se activan se pueden clasificar según el momento relativo de su expresión, en tres categorías:

1. Genes de expresión inmediata (una media hora). Estrictamente hablando, estos genes no se activan, sino sus productos ya preformados.
2. Genes de expresión temprana (1 a 2 horas): son esencialmente los que codifican las citoquinas IL-2 (así como el gen de su receptor IL-2R), IL-3, IL-6 e interferón gamma (IFN-g).
3. Genes de expresión tardía (hasta 2 días o más): los que codifican ciertas moléculas de adhesión intercelular.

Para que se produzca la expansión clonal de los linfocitos T_H se necesita un incremento en la expresión del gen de la interleuquina 2 (IL-2) y de su receptor (IL-2R). En esta tarea interviene una serie de proteínas reguladoras y factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de la zona 5’ no codificadora (promotor/intensificador) de los correspondientes genes:

      complejo AP1 (c-Fos+c-Jun): se une al elemento TRE

      factor nuclear NF-AT

      factor {AP1+NF-AT}, que es específico de las células T: se une al elemento ARRES

      complejo Oct-1+Oct-2+OAP: se une a OBM

      factor NF-kB: se une a la secuencia kB-RE.

Anergia clonal

La unión de un linfocito T_H con un complejo péptido-MHC II de una célula presentadora de antígeno puede conducir a dos tipos de respuestas opuestas:

      activación y expansión clonal

      anergia clonal

La anergia clonal es la incapacidad proliferativa de un linfocito tras un contacto con el complejo péptido-MHC, y se debe a la carencia de la señal coestimulatoria proporcionada por la interacción entre CD28 del linfocito T_H y B7 de la APC. No se trata de una mera no-respuesta pasiva, sino que la anergia es un estado activo de no proliferación. Para ilustrar estas ideas, nos remitimos a unos experimentos:

·         Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido (y que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal coestimultoria (señal #2), con lo que el TH produce poca IL-2.

·         Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido (y que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal coestimultoria (señal #2), con lo que el TH produce poca IL-2.

·         Si ponemos en contacto linfocitos TH con APC fijadas por glutaraldehido (y que por lo tanto no expresan moléculas B7 en su membrana), el linfocito entra en anergia. Esto se debe a que aunque ha contactado por su complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC (señal #1), la APC no le ha suministrado la señal coestimultoria (señal #2), con lo que el TH produce poca IL-2.

El requerimiento simultáneo de ambas señales implica que sólo las APC profesionales pueden iniciar las respuestas inmunes dependientes de células T. Ello es importante para evitar la autoinmunidad. Como se recordará, no todos los clones de T potencialmente autorreactivos son eliminados durante la maduración tímica. Los clones que "escapan" podrían en principio reconocer auto-péptidos en cualquier célula propia (señal #1), y luego interaccionar con una APC, que les suministraría la señal coestimulatoria (señal #2), con lo que se activarían, iniciando una peligrosa reacción de autoinmunidad. Pero como hemos visto, la realidad es que para que un linfocito T virgen sea activado, se le deben suministrar las dos señales al mismo tiempo y en la misma célula, y este criterio sólo lo cumplen esas células presentadoras profesionales. De esta manera, se evita la autoinmunidad, y de hecho, si la célula T reconoce un autopéptido en ausencia de la señal de B7 entra en anergia, con lo ese clon será autotolerante.

Poblaciones periféricas de células t maduras

      Células T a b

Un 90-95% de las células T periféricas son de tipo a b (o sea, TCR-2), existiendo una proporción de CD4+ doble que las CD8+. En general, las CD4+ funcionan como células T coadyuvantes (TH) y las CD8+ lo hacen como T citotóxicas (TC), aunque parece que ambas poblaciones expresan el mismo repertorio de segmentos variables (Va y Vb ).

La población circulante (periférica) de células T consiste en T vírgenes, T efectoras y T memoria.

      linfocitos T vírgenes: resumen de su ciclo de vida y de su activación hasta células efectoras:

Las células T CD4⁺ y T CD8⁺ vírgenes inmunocompetentes que acaban de madurar abandonan el timo y entran en circulación en un estado de reposo (G₀ del ciclo celular). Se caracterizan por:

·         bajos niveles de moléculas de adhesión

·         altos niveles del receptor de alojamiento (homing) llamado L-selectina, que les permite unirse a la dirigina(addressin) vascular de las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios linfáticos. Esto permite la extravasación del linfocito virgen hasta el interior del ganglio a partir de la circulación.

·         Expresan la isoforma de alto peso molecular de CD45 (llamada CD45RA), implicada en la transducción de la señal de activación.

Veamos un resumen de lo que pasa con los linfocitos T vírgenes una vez que salen del timo:

      Los linfocitos T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa. Poseen la capacidad de extravasarse desde la corriente sanguínea hasta alguno de los órganos linfoides secundarios, debido a las interacciones entre sus receptores de alojamiento y las diriginas vasculares de las HEV de los ganglios y del MALT. En estos órganos establecen contactos cada día con muchas células presentadoras de antígeno. Si no la encuentra, el linfocito T sale del ganglio vía linfático eferente, pasa a circulación, puede entrar a tejidos (de nuevo escrutando APC adecuadas), y eventualmente regresa al sistema linfático. De esta manera, aumenta la probabilidad de que un linfocito T encuentre la combinación adecuada de péptido:MHC para la que están preparados sus receptores TCR.

      Cuando una célula T virgen se encuentra en la paracorteza del ganglio con una APC que le muestra la combinación adecuada de péptido:MHC, deja de migrar, y se embarca en los pasos que le conducirán a ser activada y a producir un clon de linfocitos T "armados" efectores.

      Los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales del ganglio son el macrófago, las células dendríticas interdigitantes y las células B. Estos son los únicos tipos celulares capaces de suministrar la señal coestimulatoria. En próximos temas iremos viendo cómo cada una de estas células cumplen misiones concretas, procesando antígenos de clases diferentes de microorganismos, pero ya podemos ver en los esquemas cómo cada tipo de APC se localiza en una zona o zonas determinadas del ganglio. La producción de T efectoras tarda varios días en producirse, al cabo de los cuales dichas células "armadas" salen del órgano linfoide secundario para emigrar a los sitios de infección, donde ejercerán los efectos pertinentes.

Interacciones celulares que conducen eventualmente a la activación del linfocito T:

      Cuando las células T emigran a la paracorteza del ganglio, se van uniendo transitoriamente con las APCs que encuentran en su camino, sobre todo con las células dendríticas. Esta unión inicial es inespecífica, y en ella participan moléculas de adhesión celular: CD2 y LFA-1 de T, que reconocen respectivamente a LFA-3 y las diversas ICAM (ICAM-1, -2 y -3) de la APC.

      Esta unión, como acabamos de decir, es transitoria, y permite que mientras tanto el linfocito T "escrute" grandes números de moléculas MHC de la APC, en busca de la combinación adecuada péptidas: MHC.

      Si no encuentra esa combinación específica, la célula T se despega de la APC y sigue su camino, interaccionando con otras APCs. Al cabo de unos días, si no ha encontrado el pertinente péptido antigénico enclavado en el surco de MHC, abandona el ganglio vía linfático eferente.

      Si el linfocito T encuentra su combinación péptido:MHC, la señalización a través del complejo TCR-CD3 induce un cambio conformacional en las moléculas de LFA-1, de modo que éstas aumentan su afinidad por las ICAM de la APC. Ello permite a su vez estabilizar la unión específica entre la célula T y la APC, con lo que el contacto entre ambas se prolonga (hasta varios días), de modo que da tiempo a que el linfocito T se active y prolifere hasta diferenciarse en un clon de células T armadas efectoras.

Linfocitos T efectores

Unas 48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7 días en una subpoblación de células efectoras especializadas y otra subpoblación de T de memoria. Las células T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales diferentes:

      T_C: son las T matadoras (citotóxicas), que suelen ser fenotípicamente CD8⁺.

      T_H1: son las denominadas T inflamatorias, y su papel estriba en activar a macrófagos. Suelen ser fenotípicamente CD4⁺

      T_H2: denominadas T colaboradoras o coadyuvantes en sentido estricto, especializadas en secretar ciertas citoquinas que son esenciales en la activación de células B y T. Suelen ser CD4⁺

Tipos celulares:

      Como sabemos, las T se activan en los órganos linfoides secundarios, tras su contacto con las APCs profesionales, contacto en el que reciben las dos señales (la específica y la coestimulatoria).

      Una de las manifestaciones centrales de la activación del linfocito T es que al final de la compleja cascada de fosforilaciones y desfosforilaciones que vimos se induce la expresión de varios genes, de los cuales los más importantes son el de la IL-2 y el de su receptor (IL-2R).

      La secreción autocrina de IL-2 por parte del linfocito T suministra las señales iniciales que permiten que éste entre en el ciclo celular (sale de G₀): se activa y prolifera, de modo que durante 4 o 5 días de crecimiento rápido se va produciendo un clon expandido.

      Finalmente, las células procedentes de esta activación y proliferación se diferencian a células T efectoras 

Las T efectoras, como ya sabemos, pueden ser de tres tipos, pero aparte de que cada uno posee un arsenal específico, todas comparten una serie de importantes caracteres que las distinguen de las T vírgenes:

      Sus requerimientos de activación son diferentes a las T vírgenes: ya no necesitan la señal coestimulatoria.

      Tienen más sensibilidad a la activación, en parte debido al aumento de moléculas de adhesión CD2 y LFA-1.

      En los humanos, la mitad de las T efectoras pierden la L-selectina (el receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a extravasarse a los órganos linfoides secundarios.

      En cambio, expresan otra molécula, la VLA-4, que permite que el T efector se una al endotelio vascular cercano al sitio de infección. De esta manera, pueden pasar a los tejidos donde se encuentra el microorganismo invasor, donde ejercerán su papel efector.

Todas las funciones efectoras de las T armadas dependen de que interaccionen adecuadamente con una célula propia, que llamaremos célula objetivo.

      Las Tc efectoras se suelen denominan linfocitos T citolíticos (CTL), y su célula objetivo es una célula diana, es decir, una célula propia nucleada infectada intracitosólicamente.

      Las T_H1 (inflamatorias) tienen como objetivo a macrófagos que ya contienen en sus vacuolas algún parásito. El efecto de la unión al macrófago será su activación, que le ayudará a eliminar al invasor.

      Las T_H2 (colaboradoras "clásicas") tienen como objetivo principal a los linfocitos B, a los que suministrarán señales claves para que éstos se activen, proliferen y se diferencien hasta células plasmáticas secretoras de anticuerpos. 

Linfocitos T de memoria

      Los T de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir de la proliferación de T vírgenes y T efectores durante una respuesta primaria.

      Permanecen en reposo (fase G₀) durante mucho tiempo (hasta 30 años o más), como una subpoblación expandida, una vez que ha declinado la subpoblación "hermana" de células T efectoras.

      Están preparadas para responder de un modo más rápido e intenso cuando se vuelvan a encontrar con el antígeno (en la respuesta secundaria). Ello se debe en parte a que poseen menores requerimientos para ser activadas.

      En general poseen el mismo tipo de moléculas de membrana que los T efectores correspondientes. De hecho, los T de memoria y los T efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que los primeros están en fase G₀ y tardan más tiempo en en responder que los T armados.

      Al igual que los T vírgenes recirculan continuamente entre la sangre y la linfa, pero al carecer de L-selectina y presentar otras moléculas de adhesión, su patrón de recirculación es distinto: Al carecer de L-selectina, no se unen a las vénulas de endotelio alto (HEV) de los ganglios. En cambio, tienden al tejido terciario (no linfoide), incluyendo la lámina propia del intestino, superficies epiteliales de pulmones, de piel, etc. En general tienden a emigrar al tejido en el que las células T progenitoras fueron estimuladas durante la respuesta primaria. Esto es un valor adaptativo, ya que es evidente que si un patógeno entró por determinado sitio, es probable que una segunda entrada de ese agente tenga lugar en el mismo tipo de tejido.

Células T g d

Estos linfocitos no fueron descubiertos hasta 1986, en que se reconocieron como una pequeña población de células T periféricas que expresan CD3 pero no el "típico" receptor TCR a b.

Constituyen del 5 al 10% de los T periféricos, y del 1 al 3% de los residentes en ganglios y otros órganos linfoides. Sin embargo, son muy abundantes en la piel, y los epitelios intestinal y pulmonar.

En el epitelio intestinal existe una población diferente de linfocitos intraepiteliales (IEL). Expresan gd , CD3 y CD8, pero carecen de Thy-1 (que como vimos, es el marcador de linaje de las células T maduradas en el timo). Es probable que no procedan del timo, sino de la médula ósea.

Estos linfocitos epiteliales no recirculan, sino que son residentes fijos en esos tejidos epiteliales. Lo curioso es que en cada tipo de epitelio la población residente de T g d muestra un repertorio muy limitado de reordenaciones de segmentos variables; además proceden de "oleadas" distintas surgidas durante la vida fetal.